5º FICHEMENTO

Genes relacionados ao metabolismo dos fosfolípides como fatores de risco para o transtorno afetivo bipolar

IvanorMeira-LimaI; Homero Vallada

http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-44462003000100010&lng=pt&nrm=iso

“Desde essas observações clínicas tem-se procurado demonstrar a existência de um componente genético para os transtornos de humor. Contudo, apenas nos últimos trinta anos as pesquisas de genética em psiquiatria adotaram uma metodologia mais rigorosa e confiável para confirmar tais observações.”

“Estudos realizados com adotados portadores de TAB demonstram uma prevalência pelo menos duas vezes maior de TAB nos pais biológicos se comparada a dos pais adotivos,3 indicando que a agregação familiar deve-se mais a presença de um componente genético comum do que a um ambiente compartilhado.”

“Portanto, os dados oriundos de estudos com famílias, gêmeos e adotados fornecem consistente evidência de que o componente genético tem um papel preponderante no risco para o TAB e nos últimos anos abordagens de genética molecular vêm sendo utilizadas na tentativa de identificação dos genes de susceptibilidade para esta alteração do humor.”

“Alguns desses potenciais candidatos relacionam-se certamente ao metabolismo dos fosfolípides. Isto porque os fosfolípides representam nada menos que 60% do peso seco do cérebro e constituem o principal componente das membranas neuronais, determinando suas propriedades físico-químicas, influenciando os receptores nela assentados e modulando os processos de transdução de sinais que, em última instância, fazem a ligação entre o receptor ocupado pelo neurotransmissor e a resposta neuronal.”

“É importante ressaltar que evidências atuais acerca do mecanismo bioquímico dos principais compostos estabilizadores do humor, utilizados no tratamento do TAB (lítio, valproato e carbamazepina), indicam que essas drogas não possuem sua ação principal nos neurotransmissores ou receptores, mas apresentam efeitos inibitórios nos processos pós-sinápticos de transdução de sinais modulados pelas fosfolipases”

“A fosfolipase C, principalmente o subtipo gama (PLC-g), quando ativada, hidrolisa o fosfatidilinositol em moléculas de segundo mensageiros como o diacilglicerol (DAG) e o inositol-trifosfato (IP3). O diacilglicerol, devido à sua estrutura lipofílica, permanece ligado à membrana onde irá ativar a proteína kinase C (PKC) que fosforila uma série de proteínas (mudando sua estrutura e função), promovendo assim ativação de vários processos intracelulares, inclusive a transcrição do DNA.”

“Outros estudos demonstram ainda uma ação do lítio na redução da atividade da fosfolipase A2 inibindo a liberação de ácido aracdônico a partir dos fosfolípides da membrana. Estes dados foram obtidos por dosagens de RNA mensageiro ou através de medições da atividade das fosfolipases por métodos rádio-enzimáticos ou fluorimétricos em cérebros de ratos cronicamente tratados com lítio.”

“Tureckiet al29 relataram associação entre alelos de uma repetição dinucleotídica polimórfica, localizada no 1º intron do gene da fosfolipase C subtipo gama 1 (PLC-g1) e TAB (OR=1,88) examinando uma amostra de 136 portadores de TAB com excelente resposta ao lítio e 163 controles saudáveis, além de 32 famílias de pacientes com TAB. Lovlie et al30 investigaram o mesmo polimorfismo numa amostra de 61 portadores de TAB e 50 controles. Observaram uma tendência de maior concentração do alelo 5 nos pacientes bipolares (similar ao observado por Turecki et al). Contudo, com uma amostra bem menor, não alcançou significância estatística.”

“Além disso, se considerarmos que há hoje uma convergência entre os estudos neuroquímicos de que o mecanismo de ação das drogas estabilizadoras do humor ocorre nos processos de transdução de sinais regulados pelas fosfolipases e que estas enzimas tem sua atividade geneticamente determinada,10 o estudo de polimorfismos genéticos das principais enzimas reguladoras do metabolismo dos fosfolípides em pacientes portadores de TAB apresenta-se como um promissor campo de pesquisa na busca dos genes de susceptibilidade para este quadro afetivo.”